Granty 2021

IL-40 je nově identifikovaný cytokin asociovaný s B lymfocyty, který se účastní regulace humorální imunity a homeostáze B lymfocytů. Na základě současných poznatků se předpokládá jeho význam v patogenezi autoimunitních onemocnění. Z našich předběžných výsledků vyplývá, že IL-40 je zvýšený v synoviální tkáni a v séru pacientů s etablovanou revmatoidní artritidou (RA) a jeho hladiny klesají po léčbě preparátem blokujícím B lymfocyty. Navíc jsme prokázali, že hladiny IL-40 korelují s hladinami autoprotilátek proti citrulinovaným proteinům, s hladinami hlavního atraktantu neutrofilů IL-8 a s parametry indikujícími uvolňování neutrofilových extracelulárních sítí (NETózy). Vzhledem k tomu, že všechny tyto parametry jsou zvýšené a značnou měrou přispívají k iniciaci RA, předpokládáme, že i IL-40 by mohl hrát významnou roli v časné fázi rozvoje RA. Naším hlavním cílem je analyzovat hladiny IL-40 u osob se zvýšeným rizikem rozvoje RA, což jsou pacienti s klinicky suspektní artralgií (CSA), a dále u pacientů s časnou a etablovanou RA. Na základě tohoto měření bude hodnocena prediktivní hodnota IL-40 pro rozvoj RA a potenciál IL-40 jako možného biomarkeru pro hodnocení aktivity onemocnění a průběhu léčby. Speciální pozornost bude věnována studiu a podrobné charakterizaci vztahu IL-40 k neutrofilům a NETóze, jako možným klíčovým zdrojům extracelulárního IL-40 u RA. Vliv
extracelulárního IL-40 na imunitní odpověď a tkáňové poškození bude studován v in vitro podmínkách, a to ve vztahu k tkáňovým a imunitním buňkám. Tento projekt by měl představit IL-40 jako nový cytokin významně se podílející na patogenezi RA, a to především v její časné fázi a poukázat na jeho možné klinické využití pro predikci rozvoje RA.

Systémová zánětlivá revmatická onemocnění (SZRO) významně ovlivňují
kvalitu života nemocných. Komorbidity hrají důležitou roli v prognóze,
míře disability i efektu léčby SRZO. Celosvětově je recentně pozornost
upřena na vztah SZRO a psychiatrických onemocnění (PO). Chronický
průběh onemocnění, ale i prozánětlivé nastavení organismu mohou být
význačnými faktory podporujícími rozvinutí závažného (Z)PO. Znalosti o
přesném vztahu molekul patogenetických cest u SZRO s afektivními a
úzkostnými poruchami však dosud chybí. Kromě toho, v České republice
prozatím není známa epidemiologická evidence vztahu SZRO a PO, ani
informace o souvisejících ekonomických nákladech a kvalitě života těchto
pacientů. Studie pozůstává z dat ze tří rozdílných, ale vzájemně
komplementárních zdrojů. S využitím dat z vlastní biomarkerové studie
sesbírané v průběhu realizace projektu odhadneme prevalenci duševních
onemocnění u osob s revmatoidní artritidou (RA) a axiální
spondyloartritidou (axSpA) a zjistíme vztahy mezi vybranými biomarkery a
duševními onemocněními. Pomocí dat z Národního registru
hospitalizovaných spravovaného Ústavem zdravotnických informaci a
statistiky určíme riziko pro psychiatrickou hospitalizaci u lidí dříve
hospitalizovaných se SZRO, a riziko pro revmatologickou hospitalizaci u
lidí dříve hospitalizovaných s PO. Následně s využitím dat z národní
databáze nemocných s revmatickými onemocněními určíme ekonomické
náklady (tzv. cost of illness) u pacientů se SZRO a psychiatrickou
komorbiditou. Výsledky studie rozšíří znalosti o vztahu SZRO a PD, podají
epidemiologickou evidenci o souběžném výskytu SRZO a ZPO a
ekonomických nákladech péče o pacienty s takovým souběhem. Výsledky
dále napomohou k identifikaci skupin osob s největším rizikem pro souběh
SRZO a PO a mohou také ukázat cestu k možným preventivním
intervencím.

Příjemce: Všeobecná fakultní nemocnice

Spolupříjemce: Revmatologický ústav

Statiny výrazně snižují hladiny cholesterolu v plazmě i výskyt
kardiovaskulárních příhod. Přestože léčba statiny má nízké riziko
nežádoucích vedlejších účinků, vzhledem k enormnímu množství pacientů
léčených statiny by absolutní počty ohrožených jedinců mohly být velmi
vysoké. Svalové příznaky (SAMS) se zdají být tím nejběžnějším
nežádoucím vedlejším účinkem. Klinické studie uvádějí jejich frekvenci 1-2
%, ale běžná klinická praxe ukazuje že postiženo by mohlo být 5-10%
pacientů. Neexistuje žádný jednoduchý, specifický a citlivý marker
prokazující souvislost mezi užíváním statinů a SAMS. Několik studií
poukázalo u uživatelů statinu na ultrastrukturální poškození kosterních
svalů, které je doprovázeno mitochondriální dysfunkcí. To by mohlo
potenciálně znamenat zvýšené uvolňování jaderné DNA, mitochondriální
DNA a svalově specifických miRNA do extracelulárního prostoru a
následně zvýšené hladiny těchto markerů v plazmě. Předpokládáme tedy, že
analýza koncentrací cfDNA, mtDNA a miRNA v plazmě budou citlivým,
specifickým a přesným prediktorem případného svalového poškození
statiny. K posouzení senzitivity a specificity těchto markerů bude jejich
dynamika posouzena ve skupině asymptomatických pacientů indikovaných
k léčbě statinem a u dvou dalších skupin subjektů – zdravých osob
vystavených fyzické zátěži a nemocných s idiopatickými zánětlivými
onemocněními svalstva. Analýza výrazně rozšíří dosavadní znalosti o
možném poškození svalů spojené s užíváním statinů a jeho potenciálně
specifických genetických markerů. Výsledky se použijí buď k včasné
identifikaci subjektů náchylných k rozvoji svalových příznaků souvisejících
se statiny, a také ke sledování vývoje takových příznaků, jako odraz
skutečného poškození myocytů při léčbě statiny. Takový marker by měl
velkou klinickou užitečnost. Následně mohou výsledky sloužit účelu
personalizace a individualizace terapie vedoucí ke zlepšení dlouhodobé
adherence.

V patogenezi idiopatických zánětlivých myopatií (IZM) se kromě
autoimunitní zánětlivé reakce předpokládá i účast jiných mechanismů, ke
kterým patří metabolická dysfunkce kosterního svalu. Výsledky našich
předešlých in vitro studií u nemocných s chronickým onemocněním ukázaly
přítomnost změněné regulace myokinů a poruchy metabolismu kosterního
svalu asociované s mitochondriální dysfunkcí a poklesem kapacity
svalových buněk zpracovat nasycené mastné kyseliny. Prokázali jsme
zlepšení těchto parametrů vlivem 6 měsíční pohybové intervence. V
návaznosti na tento probíhající výzkum u chronických pacientů je hlavním
cílem předkládaného projektu zjistit, zdali se metabolické abnormality u
IZM pacientů rozvinou až v průběhu onemocnění, tedy zda jsou následkem
proběhlého zánětu, nebo jsou přítomny již v počátečních fázích a tedy
součástí mechanizmu vzniku onemocnění. Primární kultury svalových
buněk ze vzorků získaných od nemocných s IZM umožňují výzkum těchto
patofyziologických charakteristik kosterního svalu a jejich změn
epigenetickými mechanismy. Vývoj parametrů ovlivňujících růstové,
regenerační a metabolické schopnosti svalových buněk v počátečních fázích
onemocnění bude také zhodnocen v souvislosti se standardní
farmakologickou terapií a přirozenou (neintervenční) pohybovou aktivitou
pacientů.