Granty 2016

Proteiny tepelného šoku (Hsps) jsou skupinou molekulárních chaperonů indukovaných zvýšenou teplotou a buněčným stresem, které brání nereverzibilní agregaci proteinů a mají imunomodulační funkci. V naší nedávné publikaci jsme demonstrovali profibrotické vlastnosti Hsp90 u systémové sklerodermie (SSc) a účinné zabránění rozvoje experimentální kožní fibrózy pomocí inhibice Hsp90. U idiopatických zánětlivých myopatií (IZM) byla popsána zvýšená exprese Hsp90 v malém počtu vzorků svalové tkáně od pacientů s IZM. Naše předběžné výsledky u 20 SSc a 36 IZM pacientů poukazují na zvýšenou plasmatickou hladinu Hsp90 u IZM asociovanou se svalovým postižením a aktivitou/závažností nemoci a dále na pozitivní korelaci s postižením kůže/plic a aktivitou nemoci u SSc. Cílem této studie je zhodnotit potenciální roli Hsp90 jako biomarkeru a prediktoru léčebné odpovědi u IZM a SSc ve velké kohortě těchto vzácných revmatických onemocnění (cca 250 IIM, 80 SSc, 100 zdravých), dále prozkoumat roli Hsp90 v patogenezi IZM a zhodnotit účinnost inhibice Hsp90 v léčbě etablované experimentální kožní fibrózy.

ystémová sklerodermie (SSc) a idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou závažná systémová revmatická onemocnění bez účinné léčby (SSc) nebo s omezenou účinností současných postupů (IZM). Orgánové postižení sice zvyšuje jejich mortalitu, ale postižení kůže (SSc), kloubů a svalů (SSc,IZM) vede ke ztrátě funkce, disabilitě a snížení kvality života pacientů. Jen malý počet dostupných prací hodnotil pohybovou intervenci (PI) a to většinou u malého počtu pacientů bez kontrol, s krátkou dobou intervence (?12 týdnů) a bez kontroly po jejím ukončení. Námi navrhovaná studie by měla zhodnotit vliv kontrolované, dlouhodobé (24 týdnů PI, kontrola po 24 týdnech), pravidelné, intenzivní a na míru dělané pohybové intervence na postižení, funkci a disabilitu u solidního počtu pacientů se SSc a IIM pomocí validizovaných hodnotících škál a standardizovaných testů citlivých na změnu. Plánovaná analýza vztahů mezi PI a vnějšími vlivy, aktivitou nemoci a tělesným složením a stabilitou, které dosud nebyly zkoumány, by mohla přispět k objasnění mechanismů zlepšení zdravotního stavu po pohybové intervenci.

Idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou heterogenní skupinou onemocnění svalů, jejichž podkladem je zánět. U některých pacientů přetrvávají potíže, především svalová slabost, navzdory potlačení zánětu léky. Předpokládáme tedy, že se na průběhu onemocnění podílí i jiné mechanizmy, především změny ve funkci a metabolismu mitochondrií buněk kosterního svalu. Buňky kosterního svalu pacientů s IZM budou izolovány a použity pro in vitro funkční testy inzulinové senzitivity a výsledky budou porovnány s hodnotami zdravých jedinců. Dále bude stanovena hladina exprese a funkce myokinů ve svalových buňkách a vliv specifických anti-HMGCR protilátek na energetický metabolismus primárních myoblastů. Jelikož je známý pozitivní vliv fyzické aktivity na celkový stav pacientů s myozitidou, budeme u nich také hodnotit účinek rehabilitačního programu na metabolické parametry a expresi a funkci myokinů. Předpokládáme, že cvičení by mohlo positivně ovlivňovat potenciální poruchu energetického metabolismu svalů u pacientů s IZM. Získaná data významně přispějí k objasnění patogeneze IZM