Granty 2023

Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 aktivující enzym, X-vázaný, autoinflamatorní, somatický) je klinicky závažné a potenciálně smrtelné onemocnění dospělých způsobené somatickými mutacemi v genu UBA1 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1) v hematopoetických progenitorových buňkách. Poprvé bylo popsáno v roce 2020, proto jsou údaje o jeho klinických projevech, genetických souvislostech, prognóze a účinnosti léčby omezené. Missense mutace UBA1 u pacientů se syndromem VEXAS způsobují aktivaci zánětlivých drah, které se klinicky projevují u starších pacientů systémovým zánětem a možností progrese do myelodysplastického, myeloproliferativního nebo lymfoproliferativního onemocnění. Pacienti mohou splňovat diagnostická kritéria pro různá revmatologických a/nebo hematologických onemocnění. Vzhledem k heterogenním klinickým projevům je pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS nutný vysoký stupeň klinického podezření. Pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS je v současné době nutný průkaz známých patogenních variant v místech hot spot p.Met41 v exonu 3 při sekvenační analýze UBA1 hematopoetických buněk. Tento přístup však nemusí být dostačující, protože rozšířená analýza všech kódujících oblastí genu UBA1 může odhalit další mutace s předpokládanými funkčními důsledky, jak jsme ukázali. Syndrom VEXAS je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. V současné době nejsou k dispozici žádné informace týkající se dopadu syndromu VEXAS na kvalitu života pacientů. U mnoha pacientů dochází k částečné odpovědi na léčbu glukokortikoidy a/nebo imunosupresivní terapii. Omezené důkazy naznačují, že transplantace krvetvorných kmenových buněk může být v některých případech léčebná. K získání mnoha důkazů o optimálním diagnostickém přístupu, dopadu onemocnění na kvalitu života pacientů, prognóze a hodnotě jednotlivých léčebných postupů je jednoznačně zapotřebí více údajů z pečlivých klinických pozorování.

Přes moderní terapeutické postupy je stále mnoho pacientů s revmatoidní artritidou (RA), kteří nereagují na léčbu dostatečně (např. vymizení příznaků nebo snížená aktivita nemoci) ani po několika cyklech terapie. Jejich onemocnění se tak stává obtížně léčitelné (D2T) a pro revmatology je velmi náročné navrhnout účinnou léčbu. Jelikož se předpokládaný výskyt D2T u pacientů s RA pohybuje mezi 5 a 20 %, představuje tato choroba dlouhodobě vysokou sociálně-ekonomickou zátěž. Proto bude naším prvním cílem retrospektivní charakterizace pacientů s D2T RA ve velké kohortě RA pacientů z českého registru ATTRA a s následným zhodnocením vlivu předpokládaných rizikových faktorů na vznik D2T RA. Tuto charakterizaci využijeme pro přesnější klasifikaci pacientů během profilování jejich proteomu a miRNomu za účelem hledání nových cirkulujících biomarkerů odlišujících pacienty s D2T RA. V tomto kontextu věříme, že naše výsledky poskytnou lepší charakterizaci D2T RA pacientů, což povede ke zlepšení jejich klinického stavu a snížení nákladů na léčbu.