Granty 2022

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní
onemocnění, jehož vznik a vývoj je považován za několikastupňový proces,
kdy autoprotilátky např. protilátky proti citrulinovaným proteinům (ACPA)
a revmatoidní faktory (RF) předchází manifestaci RA o několik měsíců až
let. I přes typické kloubní postižení začíná patogeneze RA mimo kloubních
struktur, což je podpořeno i normálním histologickým nálezem synoviální
biopsie od ACPA pozitivních jedinců s artralgiemi. Preklinická fáze RA je
období předcházející manifestaci artritidy s podílem ACPA na vzniku
symptomů bez subklinického zánětu. Zatím co kombinace ACPA a RF
zvyšuje riziko vzniku nemoci až 10 krát, existuje řada nových
autoprotilátek, které se v patogenezi nemoci mohou podílet a riziko
progrese do artritidy dál zvyšovat. Mechanismy doprovázející posun ze
stadia systémové autoimunity do klinického zánětu nejsou doposud
objasněné. S přibývajícími poznatky o vývoji RA vznikají snahy o vyléčení
a dokonce o prevenci RA a tím posunutí „okna příležitosti“ do preklinické
fáze RA. Klinická definice jedinců v riziku vzniku RA (klinicky suspektní
artralgie) umožňuje sjednocení klinické charakteristiky těchto jedinců pro
účely „preventivních“ terapeutických klinických hodnocení s použitím
konvenčních nebo biologických chorobu modifikujících léků. Etablovali
jsme systém vyhledávání a prospektivní sledování jedniců v riziku vzniku
RA („At-Risk of Rheumatoid Arthritis“, ARRA kohorta) a nalezli několik
experimentálních parametrů, které odlišují tyto rizikové jedince od
zdravých kontrol a pacientů s časnou RA. Domníváme se, že použití
vybraných symptomů, laboratorních a zobrazovacích markerů, případně
jejich kombinace, umožní identifikaci jedinců v bezprostředním riziku
manifestace artritidy. Našim cílem je prozkoumat jejich skutečný význam v
predikci vývoje artritidy.

Dna je nejčastější forma zánětlivé artritidy se stoupající incidencí i
prevalencí, a to včetně časného nástupu onemocnění < 40 let. Dna má
značný ekonomický dopad na pacienty a společnost: vede ke snížené
produktivitě, zvýšené spotřebě zdravotní péče, a je spojena s výskytem
komorbidit. Dle dostupných dat pouze třetina až polovina pacientů dostává
kurativní anti-hyperurikemickou léčbu. Kauzální příčinou dny je
hyperurikémie. V současnosti nelze predikovat zda u pacientů s
hyperurikemií dojde k rozvoji dny, riziku rekurentních atak, tvorbě tofů či
kloubnímu poškození. Nejčastějším patogenetickým mechanizmem
vedoucím ke vzniku hyperurikémie je snížená exkrece kyseliny močové.
Zásadní vliv mají genetické varianty transportéru ABCG2, které mají
vysokou penetranci a funkční dopad na expresi, transportní aktivitu i
fenotypový projev: hladinu urikémie, nástup a familiaritu onemocnění, a
nedostatečnou odpověď na anti-hyperurikemickou terapii první linie.
Genetické pozadí dalších nezávislých lokusů dle recentních studií hraje
významnou roli v progresi asymptomatické hyperurikémie v klinicky
definovanou dnu, včetně modulace imunologické odpovědi. Znalost
individuálních genetických rozdílů a jejich dopadu na fenotyp pacienta
umožní personalizovanou diagnostiku a cílenou léčbu dny. Stratifikace rizik
zahrnující genetické testování ABCG2, případně dalších rizikových lokusů,
by bylo přínosné a ekonomické u pacientů s časným nástupem a/nebo
familiárním výskytem onemocnění, rychlou progresí či špatnou odpovědí na
léčbu. Použití robustní kohorty 380 retrospektivních a 200 prospektivních
subjektů s hyperurikémií/dnou v kombinaci klinického, biochemického,
imunologického a genetického přístupu umožní identifikaci genetických
rizikových faktorů pro rozvoj a průběh dny, a osvětlí jejich vztah k výskytu
komorbidit. Naším cílem je prozkoumat význam a benefit personalizované
predikce dny umožňující včasné rozpoznání etiologie onemocnění, vhodnou
volbu a načasování léčby v klinické praxi.